Herausforderungen beim Tablettieren
Viele Probleme beim Tablettieren entstehen, weil unterschätzt wird, wie komplex dieser Prozess ist. Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung sind komplexer als solche mit sofortiger Freisetzung, aber keine Tablette ist so einfach, dass sie nie Probleme macht. Die Komplexität beim Tablettieren lässt sich so beschreiben:
Die wiederholte Anwendung einfacher Regeln auf Systeme mit vielen Freiheitsgraden führt zu emergenten Verhaltensweisen, die nicht in den Regeln enthalten sind.1
Wenn die Rezepturentwicklung auf feste Formeln und Verfahren zurückgreift und sich bei der Kontrolle der Rohstoffe ausschließlich auf die Einhaltung der Produktspezifikationen verlässt, kann es zu Überraschungen kommen. Die meisten Hilfsstoffe sind komplex, und ihre Spezifikationen sind möglicherweise für eine bestimmte Tablettenanwendung nicht relevant. So können beispielsweise Probleme bei Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung darauf zurückzuführen sein, dass die angegebenen Viskositäten der verdünnten Lösungen, die zur Unterscheidung der Polymerklassen verwendet werden, nicht die hochkonzentrierten Rheologien in solchen Anwendungen widerspiegeln. Besser ist es, kritische Materialeigenschaften (CMAs) bereits im Vorfeld zu identifizieren, als zu warten, bis das Produkt auf dem Markt ist und versagt. Die Variabilität der Hilfsstoffe führt zu einer Vielzahl von Freiheitsgraden, die über das hinausgehen, was durch die Spezifikation definiert ist. Wie der Hilfsstoff hergestellt wird, seine Variabilität und potenzielle CMAs sollten daher mit dem Hersteller des Hilfsstoffs gleich zu Beginn der Tablettenentwicklung besprochen werden.
Tabletten selbst sind aufgrund ihrer inhärenten Kritikalitäten, die als Übergangspunkte von einem Zustand in einen anderen fungieren, Systeme mit vielen Freiheitsgraden. Kritikalitäten sind keine beabsichtigten Eigenschaften des Designs, sondern unerwartet und zeigen sich oft erst während des Scale-ups. Kritikalitäten können zu Nichtlinearität, Diskontinuität oder einem Kipppunkt in der Tablettenleistung führen. Die Auswirkungen können unverhältnismäßig groß sein, wenn eine bis dahin unbedeutende Variabilität eines Hilfsstoffs mit einer Kritikalität interagiert.
Kritikalitäten bei Tabletten entstehen durch Perkolationsschwellen, widersprüchliche technologische Ziele oder eine Rezeptur, die zu nahe an der minimalen Wirkschwelle eines Hilfsstoffs liegt.
In Pulvermischungen kann ein Hauptbestandteil ein zusammenhängendes Netzwerk innerhalb der Tablette bilden, dessen Eigenschaften oberhalb einer bestimmten Konzentrationsschwelle dominieren. Unterhalb dieser Schwelle dominiert plötzlich ein zweiter Bestandteil mit anderen Eigenschaften. Ein einfaches Beispiel hierfür wäre der Versuch, eine zu hohe Ladung eines nicht kooperativen Wirkstoffs direkt zu verpressen. Wie Leuenberger beobachtet hat, „können in der Nähe der Perkolationsschwelle instabile Rezepturen erzeugt werden.“ 2
Eine subtilere Perkolationsschwelle ist auf eine inhomogene Kraftübertragung während der Kompaktierung zurückzuführen. Ein zusammenhängender Bereich mit hoher Dichte innerhalb der Tablette führt zu einer höheren Bruchfestigkeit oder Härte der Tablette. Die Härte sollte niemals als kritische Materialeigenschaft herangezogen werden, da sie von anderen Faktoren wie der Werkzeuggeometrie, der Schmierung und der Kompaktierungskraft abhängt, wobei letztere bei Verwendung einer nicht instrumentierten Tablettenpresse oft unbekannt ist.
Tabletten sind ein perfektes Beispiel für widersprüchliche technologische Ziele, bei denen Kompaktibilität, Auflösung und Schmierung miteinander in Einklang gebracht werden müssen.
Die univariate Änderungskontrolle anhand von Konformitätsdaten ist nicht prädiktiv und erkennt möglicherweise keine Produkt- oder Prozessabweichungen. Wenn eine Variabilität des Hilfsstoffs mit der Produktkritikalität interagiert, kann dies zu einem plötzlichen Produktversagen führen. Die Variabilität des Hilfsstoffs selbst ist nicht ursächlich, sondern beginnt, den Übergang zur Kritikalität zu beeinflussen. Solche emergenten Verhaltensweisen werden auch als Sonderursachenvariation bezeichnet. Der IPEC QbD Guide3 empfiehlt daher, für die fortlaufende Prozessüberprüfung eine multivariate Überwachung zu verwenden, bei der Eigenschaften genutzt werden, die die Konformitätsdaten ergänzen. Dies erhöht die Erkennbarkeit von Abweichungen, die zwar an sich nicht schädlich, aber ein Vorbote für Produktfehler sind.
Der IPEC QbD Guide3 unterteilt Hilfsstoffe in zwei Kategorien. Leistungshilfsstoffe sind solche, die aufgrund ihrer Beschaffenheit einen unmittelbaren direkten Einfluss auf die Leistung der Tablette haben. Ein Beispiel hierfür wäre HPMC für eine veränderte Freisetzung. Solche Hilfsstoffe werden für eine bestimmte Leistung in die Formel titriert. Im Gegensatz dazu haben Grundhilfsstoffe oberhalb eines Mindestwerts weniger Einfluss. Da Leistungshilfsstoffe die Versuchsergebnisse dominieren, besteht die Tendenz, die Entwicklung zu vereinfachen, indem man sich auf die Leistungshilfsstoffe konzentriert und den Grundhilfsstoffen, wie Füllstoffen und Verdünnungsmitteln, weniger Aufmerksamkeit schenkt. Dies ist besonders gefährlich bei Tabletten, bei denen – anders als bei Kapseln oder Flüssigkeiten – die Menge und Art des Verdünnungsmittels der Darreichungsform andere Eigenschaften verleiht als nur ihr Volumen zu vergrößern. Es ist einfacher, die CMAs für einen Leistungshilfsstoff zu bestimmen als für einen Grundhilfsstoff. Die CMAs sind entweder strengere Grenzwerte für bestimmte Eigenschaften oder neue Eigenschaften, die der Spezifikation hinzugefügt werden.
Wie sich eine Verringerung der Konzentration einzelner Grundhilfsstoffe auswirkt, sollte während der Entwicklung geprüft werden. Wenn die Tablette nach einer Verringerung um 10 – 20 % noch immer verwendbar ist, ist sie robuster als eine Rezeptur, bei der schon eine kleine Verringerung (< 5 %) Probleme verursacht. Je kleiner die problematische Verringerung ist, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine kritische Grenze erreicht wird, und desto größer ist das Risiko, dass das Produkt sich verändert und versagt.
Die Verarbeitungsbedingungen während der Entwicklung sollten die gewünschte kommerzielle Produktion simulieren.
Das Verhältnis zwischen elastischen und plastischen Effekten nimmt mit der Drehzahl zu, was zu Problemen wie dem Laminieren und Deckeln führt. Da schmiermittelhaltige Mischungen scherempfindlich sind, sollten Mischintensität und -zeiten vor einem Scale-up bewertet werden. Bei größeren Mischungen kann es nämlich zu stärkeren Scherkräften und in der Folge zu einer geringeren Kompaktibilität kommen.
Auch die Bewertungsmethoden müssen sorgfältig ausgewählt werden. Partikelgrößen und -verteilungen sind apparente Größen, die von der verwendeten Methode abhängen und sich möglicherweise nicht für die Vorhersage der Produktleistung eignen. Methoden zur Bestimmung des Materialflusses liefern unterschiedliche Bewertungen und sollten nach ihrer Relevanz für die tatsächlichen Bedingungen bei der Materialverarbeitung ausgewählt werden.
Die Komplexität von Tabletten lässt sich am besten während der Entwicklung und über die Kontrollstrategie angehen. Ein einfaches Design- und Entwicklungsprogramm ist oberflächlich betrachtet attraktiv, jedoch wird das Lebenszyklusmanagement aufgrund von Sonderursachenvariationen, mangelnder Stabilität und Produktausfällen komplizierter.
Literaturverzeichnis
[1] “Complexity and Criticality” Christensen K, Moloney NR Imperial College Press, London, UK 2005
[2] Leuenberger H. Adv Powder Technol 10 323-352 1999
[3] International Pharmaceutical Excipients Council 2020, Incorporation of Pharmaceutical Excipients into Product Development using Quality-by-Design (QbD)
Über den Autor
Professor Brian Carlin, Carlin Pharma Consulting LLC ist Experte für die Berücksichtigung von Hilfsstoffen in QbD und Mitautor des IPEC QbD Guide. QbD erfordert Produkt- und Prozessverständnis. In diesem Artikel nutzt er seine umfangreiche Erfahrung mit Tabletten und Suspensionen und bietet eine neue rheologische Sichtweise auf das seit langem bestehende Problem des Laminierens und Deckelns von Tabletten.
